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近年來，腫瘤放療聯(lián)合免疫治療在臨床取得了巨大成功，對于已經(jīng)發(fā)生寡轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移灶小于等于3個）的晚期惡性腫瘤，基于抗PD-1/PD-L1抗體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫治療聯(lián)合放療可大幅提高腫瘤轉(zhuǎn)移灶的清除效率，從而顯著延長患者的生存期。然而，抗腫瘤免疫反應(yīng)的激活也加劇了放療引起的正常組織輻射損傷與毒副反應(yīng)，輕者影響患者生活質(zhì)量，重者威脅患者生命，從而限制了放療聯(lián)合免疫治療的普及。

蘇州大學(xué)蘇州醫(yī)學(xué)院放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)學(xué)院張昊文副教授研究團(tuán)隊聯(lián)合中國工程物理研究院應(yīng)用電子學(xué)研究所吳岱研究員團(tuán)隊，基于太赫茲自由電子激光裝置（CTFEL裝置），開展了FLASH光子放療聯(lián)合腫瘤免疫治療的體內(nèi)外研究，相關(guān)成果以“FLASH X-ray spares intestinal crypts from pyroptosis initiated by cGAS-STING activation upon radioimmunotherapy”為題，發(fā)表于PNAS雜志。蘇州大學(xué)石小林博士與中物院十所特聘研究員羊奕偉博士、王建新博士為共同第一作者。課題獲得國家自然科學(xué)基金支持（82173455、12235004）。

FLASH照射是一種劑量率遠(yuǎn)超常規(guī)的劑量遞送模式，平均劑量率大于40 Gy/s。因其較常規(guī)劑量率照射大幅減輕正常組織的輻射損傷（而不降低腫瘤療效）的特性，近年來引起了臨床腫瘤放療、放射醫(yī)學(xué)以及醫(yī)學(xué)物理學(xué)界的廣泛關(guān)注。該團(tuán)隊開創(chuàng)性地將FLASH光子放療技術(shù)與腫瘤免疫治療相聯(lián)合，以克服放療聯(lián)合免疫治療的胃腸道副反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，相較于常規(guī)劑量率X射線，平均劑量率為110-120 Gy/s的FLASH光子照射顯著緩解了免疫檢查點(diǎn)PD-L1敲除小鼠的腸道損傷，顯著提高了小鼠的生存率。其分子機(jī)制與FLASH照射異于常規(guī)劑量率照射的DNA損傷模式密切相關(guān)：盡管相同劑量的FLASH光子照射與常規(guī)劑量率X射線造成的基因組DNA損傷基本相同，但FLASH照射誘導(dǎo)的胞漿DNA片段數(shù)量顯著低于常規(guī)劑量率照射，由此導(dǎo)致了更低的cGAS-STING（胞漿DNA感受器系統(tǒng)）激活與T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎性毒副反應(yīng)。

基于上述結(jié)果，該團(tuán)隊提出了全新的“DNA完整性”假說，以解釋FLASH效應(yīng)。該假說認(rèn)為瞬時照射期間DNA分子的相對完整性是FLASH照射引起正常組織損傷低于常規(guī)劑量率照射的重要生物學(xué)基礎(chǔ)。與經(jīng)典的“氧消耗”假說側(cè)重于強(qiáng)調(diào)瞬時劑量率不同，“DNA 完整性”假說更為強(qiáng)調(diào)劑量沉積的時間與平均劑量率。基于該理論，有助于以全新的視角更全面地闡釋FLASH效應(yīng)，并促進(jìn)FLASH照射向臨床的轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。

FLASH光子照射與“DNA完整性”假說

張昊文副教授與石小林博士在CTFEL裝置開展小鼠FLASH照射實驗

張昊文副教授、石小林博士與實驗團(tuán)隊合影

文章鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2208506119

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太赫茲自由電子激光裝置在FLASH光子放療聯(lián)合腫瘤免疫治療領(lǐng)域取得重要進(jìn)展