中科院上海藥物研究所徐華強研究員領銜的國際交叉團隊經(jīng)過聯(lián)合攻關，成功解析了磷酸化視紫紅質(zhì)（Rhodopsin）與阻遏蛋白（Arrestin）復合物的晶體結構，并破解了負責關閉GPCR傳導信號的磷酸化密碼。7月27日，相關研究成果以封面文章發(fā)表于《細胞》雜志。
生命的功能是依靠信號傳導密碼來體現(xiàn)或來執(zhí)行的。G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是人體內(nèi)最大的細胞膜表面受體家族，通過G蛋白和阻遏蛋白這兩條主要信號通路，承擔著細胞信號轉導的“信號兵”的職責。當受到外界信號刺激，GPCR激活G蛋白發(fā)出“開放”信號。而“關閉”信號的則來自于磷酸化密碼——GPCR尾部一旦被磷酸化，隨即將激活阻遏蛋白并與之形成緊密結合為復合物，從而關閉傳導信號。因此鑒定與解釋GPCR磷酸化密碼是當今細胞信號傳導領域的重要科學問題。
據(jù)悉，徐華強領銜的交叉團隊在2015年成功解析GPCR與阻遏蛋白復合物的完整復合體結構的基礎上，對于該結構的尾部高分辨率結構與磷酸化機制展開攻關。
“我們利用世界上最強X射線激光，看清楚了復合晶體的尾部結構信息，并從中解析了其尾部磷酸化招募并與阻遏蛋白結合的過程。”徐華強將研究過程比喻為生命密碼的層層解密，“為了驗證磷酸化密碼的普適性，我們試驗了96%的GPCR蛋白，發(fā)現(xiàn)70%-80%GPCR的“關閉”信號都由磷酸化密碼控制。”最后通過一系列驗證生物學功能驗證，GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密碼就此破解——GPCR通過其尾部氨基酸的磷酸化招募并與阻遏蛋白結合，同時發(fā)現(xiàn)該密碼對整個GPCR蛋白組具有普遍性。
據(jù)了解，結構生物學的重大突破往往與同步輻射光源+X射線自由電子激光的組合密切相關。目前全球已有6個這樣的組合，分別位于德國、美國、日本、韓國、瑞士和意大利。 “我們非常期待我國自有的重大科技基礎設施，如正在建設與推進中的軟X射線與硬X射線自由電子激光裝置。”徐華強表示，“這些大科學平臺能夠為科學家提供更先進、豐富的綜合實驗手段。”
據(jù)介紹，這項研究獲得國家“重大新藥創(chuàng)制”重大專項、973、先導專項以及國際項目等基金的資助。合作研究機構包括加拿大多倫多大學、斯克利普斯研究所、德國Desy自由電子激光科學中心、德國漢堡超快成像中心、加州大學洛杉磯分校、南加州大學、上?？萍即髮W和范德堡大學等。
生命的功能是依靠信號傳導密碼來體現(xiàn)或來執(zhí)行的。G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是人體內(nèi)最大的細胞膜表面受體家族，通過G蛋白和阻遏蛋白這兩條主要信號通路，承擔著細胞信號轉導的“信號兵”的職責。當受到外界信號刺激，GPCR激活G蛋白發(fā)出“開放”信號。而“關閉”信號的則來自于磷酸化密碼——GPCR尾部一旦被磷酸化，隨即將激活阻遏蛋白并與之形成緊密結合為復合物，從而關閉傳導信號。因此鑒定與解釋GPCR磷酸化密碼是當今細胞信號傳導領域的重要科學問題。
據(jù)悉，徐華強領銜的交叉團隊在2015年成功解析GPCR與阻遏蛋白復合物的完整復合體結構的基礎上，對于該結構的尾部高分辨率結構與磷酸化機制展開攻關。
“我們利用世界上最強X射線激光，看清楚了復合晶體的尾部結構信息，并從中解析了其尾部磷酸化招募并與阻遏蛋白結合的過程。”徐華強將研究過程比喻為生命密碼的層層解密，“為了驗證磷酸化密碼的普適性，我們試驗了96%的GPCR蛋白，發(fā)現(xiàn)70%-80%GPCR的“關閉”信號都由磷酸化密碼控制。”最后通過一系列驗證生物學功能驗證，GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密碼就此破解——GPCR通過其尾部氨基酸的磷酸化招募并與阻遏蛋白結合，同時發(fā)現(xiàn)該密碼對整個GPCR蛋白組具有普遍性。
據(jù)了解，結構生物學的重大突破往往與同步輻射光源+X射線自由電子激光的組合密切相關。目前全球已有6個這樣的組合，分別位于德國、美國、日本、韓國、瑞士和意大利。 “我們非常期待我國自有的重大科技基礎設施，如正在建設與推進中的軟X射線與硬X射線自由電子激光裝置。”徐華強表示，“這些大科學平臺能夠為科學家提供更先進、豐富的綜合實驗手段。”
據(jù)介紹，這項研究獲得國家“重大新藥創(chuàng)制”重大專項、973、先導專項以及國際項目等基金的資助。合作研究機構包括加拿大多倫多大學、斯克利普斯研究所、德國Desy自由電子激光科學中心、德國漢堡超快成像中心、加州大學洛杉磯分校、南加州大學、上?？萍即髮W和范德堡大學等。
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