3D打印牙齒、3D打印骨關(guān)節(jié)、3D打印心臟模型……自3D打印技術(shù)進(jìn)入醫(yī)療領(lǐng)域，這項(xiàng)技術(shù)已為人類帶來諸多驚喜。

　　不久的將來，3D打印藥物或許也將走進(jìn)我們的生活。近日，南京三迭紀(jì)醫(yī)藥科技有限公司首個(gè)3D打印藥物產(chǎn)品T19獲得美國FDA的新藥臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)(IND)。

　　多位研究者指出，與傳統(tǒng)制藥技術(shù)相比，藥物的3D打印，可以通過三維空間設(shè)計(jì)，為精準(zhǔn)釋藥、控制藥物劑量、提高研發(fā)效率、靈活制藥等提供新思路。

　　在三維空間讓藥物釋放有的放矢

　　3D打印又稱“增材制造”，是一種通過特定數(shù)字設(shè)計(jì)，將材料分層沉積來構(gòu)建成型的工藝，1986年美國加利福尼亞大學(xué)的CharlesHull教授發(fā)明了第一臺(tái)3D打印機(jī)。隨后的90年代起，很多研究機(jī)構(gòu)開始研究，如何在藥物制劑領(lǐng)域與3D打印技術(shù)擦出火花。

　　但這一進(jìn)展相比航空航天、汽車制造、建筑、珠寶等領(lǐng)域的3D打印應(yīng)用，仍剛剛起步。

　　不過念念不忘、必有回響。2015年7月，美國Aprecia制藥公司研發(fā)出的全球首款抗癲癇藥物SPRITAM(左乙拉西坦)速溶片，獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。該藥由層積制成，內(nèi)部有很多孔隙，僅需口腔內(nèi)唾液即可迅速溶解。

　　左乙拉西坦的上市，很快在大洋彼岸的中國掀起蝴蝶效應(yīng)。在左乙拉西坦獲批上市的前一周，“三迭紀(jì)”誕生。5年后，這家公司研發(fā)的3D打印藥物產(chǎn)品通過FDA新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

　　“T19是一款針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎設(shè)計(jì)的藥物。我們的目標(biāo)是，患者睡前服用T19，血液中的藥物濃度在疼痛、關(guān)節(jié)僵硬及功能障礙等疾病癥狀最嚴(yán)重的早晨達(dá)到高峰，并維持白天的血藥濃度，以取得最佳的藥物治療效果。”三迭紀(jì)創(chuàng)新中心經(jīng)理鄭愉博士告訴科技日?qǐng)?bào)記者，這需要通過設(shè)計(jì)藥片的三維結(jié)構(gòu)，讓藥物在特定的時(shí)間精準(zhǔn)釋放。

　　如何讓藥物“聰明”地在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)發(fā)揮藥效，這取決于藥物的起始釋放時(shí)間和釋放速率?！捌鹗坚尫艜r(shí)間可通過調(diào)整包覆在藥芯外的可溶蝕材料的厚度來控制，而藥物的釋藥速率可通過改變藥芯的幾何形狀和暴露面積來調(diào)節(jié)。比如高血壓、關(guān)節(jié)炎等病癥，早晨是癥狀最嚴(yán)重的時(shí)期，我們就控制藥片的結(jié)構(gòu)，讓藥物釋放后達(dá)峰的時(shí)間，剛好與發(fā)病高峰期吻合。另外，通過一個(gè)藥片里多個(gè)獨(dú)立腔室的設(shè)計(jì)，我們可以將不同的釋藥方式靈活組合，也可以實(shí)現(xiàn)復(fù)方?！编嵱湔f，不同的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，可以讓藥物快速起效并持續(xù)發(fā)揮作用，提高藥物療效或降低副作用，也可以讓患者服藥變得更便利，例如原本一天吃3次的藥，就可能減少為一天一次。

　　為精準(zhǔn)設(shè)計(jì)藥物劑型結(jié)構(gòu)、精準(zhǔn)釋藥、提高研發(fā)效率提供新思路

　　將肉眼看不到的各種藥物成分包裝成“聽指揮”的精靈指哪打哪，幕后的“設(shè)計(jì)師”就是3D打印技術(shù)?！盁崛蹟D出沉積”(以下簡稱MED)是三迭紀(jì)3D打印技術(shù)是核心。

　　“簡單地說，就是將粉末狀的原料藥和高分子輔藥混勻并軟化或熔化成可流動(dòng)的半固體，通過對(duì)溫度和壓力的準(zhǔn)確控制，從噴嘴高精密擠出，成為可準(zhǔn)確定量的半固體藥絲。計(jì)算機(jī)控制打印平臺(tái)的三維運(yùn)動(dòng)，將擠出的藥絲逐層堆積，形成預(yù)先設(shè)計(jì)好的具有內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)的藥?！编嵱湔f，MED 打印機(jī)包含多個(gè)打印站，每個(gè)打印站負(fù)責(zé)打印藥片結(jié)構(gòu)中的一個(gè)組分，通過多個(gè)打印站的協(xié)同配合實(shí)現(xiàn)多材料打印，生產(chǎn)出具有特定內(nèi)部結(jié)構(gòu)的藥片。

　　“從進(jìn)料到打印成型平均耗時(shí)2-6分鐘，日產(chǎn)能可達(dá)3萬片。每個(gè)打印站可含有多個(gè)打印頭，目前我們現(xiàn)在已經(jīng)建立了含有32個(gè)打印頭的打印站?！编嵱湔f，他們還設(shè)計(jì)了數(shù)據(jù)采集與監(jiān)視控制系統(tǒng)，可以在原材料的進(jìn)料、混勻、3D打印和包裝的全過程，監(jiān)測(cè)藥片的尺寸、結(jié)構(gòu)、重量和含藥均勻度，對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體和終產(chǎn)品進(jìn)行全過程的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和生產(chǎn)反饋控制，以提高藥物產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本，也便于法規(guī)監(jiān)管。這項(xiàng)技術(shù)在去年被FDA新興技術(shù)小組(ETT)接收立項(xiàng)。

　　簡潔又靈活的生產(chǎn)工藝，也讓降低新藥研發(fā)成本成為可能。鄭愉說，對(duì)于部分制藥企業(yè)來說，大成本的投入，往往未必能獲得想要的候選藥物。而3D打印技術(shù)，可以在創(chuàng)新藥的研發(fā)早期，快速開發(fā)小批量的具有不同釋藥機(jī)理的處方，有助于探索創(chuàng)新藥的作用機(jī)理并快速篩選出最有效的劑型。

　　“例如，基于目標(biāo)釋藥曲線，我們會(huì)從數(shù)據(jù)庫中選擇合適的劑型結(jié)構(gòu)和處方配比，快速打印原型，再通過溶出結(jié)果和目標(biāo)釋放曲線的比對(duì)，校準(zhǔn)劑型和處方。這變革了傳統(tǒng)的長周期試錯(cuò)型的制劑開發(fā)方式，從而大幅提高藥物產(chǎn)品開發(fā)的效率和成功率，降低開發(fā)時(shí)間和成本?！编嵱湔f，目前默克、阿斯利康、默沙東等國際制藥巨頭，都在嘗試用3D打印技術(shù)進(jìn)行新藥研發(fā)。

　　全新的藥物劑型結(jié)構(gòu)和制備方法，也給藥品的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)帶來了機(jī)遇。鄭愉表示，在原研藥的專利保護(hù)失效前，可以通過3D打印技術(shù)改進(jìn)制劑工藝，迭代新的劑型，提高藥物產(chǎn)品的療效、降低副作用，從而延長藥物產(chǎn)品的生命周期，在藥物專利過期后仍享有市場獨(dú)占權(quán)。

　　規(guī)模化量產(chǎn)值得期待

　　“傳統(tǒng)制藥技術(shù)不具備良好的微觀精確控制與空間精準(zhǔn)調(diào)控能力，藥物和輔料在產(chǎn)品中的分布幾乎完全通過混合或包衣來控制，難以設(shè)計(jì)復(fù)雜的劑型。而3D打印技術(shù)的出現(xiàn)，用數(shù)字化設(shè)計(jì)，為藥物在速釋制劑、改良型制劑以及復(fù)方制劑的開發(fā)提供了新思路。”中國藥科大學(xué)藥學(xué)院博導(dǎo)、教授孫敏捷說，3D打印在制藥行業(yè)的應(yīng)用，提高了該行業(yè)加工流程的靈活性。

　　“傳統(tǒng)的藥物加工，要先將粉末制成顆粒再壓片。這一過程涉及很多機(jī)器、生產(chǎn)線，一條生產(chǎn)線往往幾萬元，一旦形成了固定的工藝流程，再更換設(shè)備，成本很高。但3D打印可以更換模塊和程序，原則上每一片藥都可以不同。”鄭愉表示，在工業(yè)生產(chǎn)階段，由于與研發(fā)階段的打印原理相同，因此更易于控制，可省去傳統(tǒng)制劑工藝放大生產(chǎn)的過程，因此節(jié)約時(shí)間和成本，制造設(shè)備單一，減少管理成本。

　　另有學(xué)者展望，藥物的3D打印更便于藥物的個(gè)性化設(shè)計(jì)。例如，目前的藥物劑量是標(biāo)準(zhǔn)化的，有的患者往往需要依靠掰開藥片獲得所需劑量，因此標(biāo)準(zhǔn)化劑量的藥物無法滿足所有患者的需求。而3D打印技術(shù)原則上可以通過修改藥片尺寸或填充百分率來實(shí)現(xiàn)劑量變化，藥劑師可以根據(jù)患者的性別、年齡、種族等信息確定最適宜患者的給藥劑量和給藥形式，然后通過3D打印技術(shù)制備出相關(guān)制劑。

　　3D打印技術(shù)適合打印哪些藥物?在鄭愉看來，“那些需要程序化地控制藥性釋放，來達(dá)到更好療效的藥物，3D打印更有實(shí)現(xiàn)的空間?！?/p>

　　而在孫敏捷看來，需要個(gè)性化給藥以及對(duì)成本不敏感的藥物，比較適合3D打印。

　　MED技術(shù)僅是3D打印藥物冰山一角。目前，應(yīng)用于制藥行業(yè)的3D打印技術(shù)還有黏結(jié)劑噴射技術(shù)、立體光固化成型技術(shù)等。但由于制備方法的特殊性，原材料、過程參數(shù)、知識(shí)產(chǎn)權(quán)等領(lǐng)域還面臨技術(shù)挑戰(zhàn)。

　　孫敏捷告訴科技日?qǐng)?bào)記者，就材料而言，目前應(yīng)用于藥物制劑的3D打印材料多為聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇等經(jīng)過FDA批準(zhǔn)用于臨床的材料，但這不能充分滿足制劑設(shè)計(jì)需求，需要通過對(duì)材料改性或開發(fā)新型材料才能更好實(shí)現(xiàn)個(gè)性化要求。

　　“另外不同技術(shù)原理的3D打印機(jī)對(duì)材料的要求也不同，例如熔融沉積技術(shù)需要使用熱塑性聚合物擠壓的形式制造產(chǎn)品，而立體光固化成型技術(shù)的打印材料僅限定于光敏聚合物。”孫敏捷說。

　　一款原研藥的研發(fā)上市，周期大、投入大，往往“十年磨一劍”。藥物的3D打印時(shí)代，如何確保原研藥的知識(shí)產(chǎn)權(quán)也是孫敏捷關(guān)心的焦點(diǎn)。“原研藥在專利保護(hù)期過后，利用3D打印藥物可以對(duì)原研藥進(jìn)行快速仿制，但目前3D打印技術(shù)專利被大公司壟斷，層出不窮的3D打印創(chuàng)新發(fā)明，是否會(huì)讓藥物知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)變得更加困難和復(fù)雜?”

　　不過，在鄭愉看來，3D打印藥物是制藥行業(yè)未來的發(fā)展方向之一?！皬恼麄€(gè)3D打印藥物行業(yè)來看，可實(shí)現(xiàn)規(guī)?；慨a(chǎn)的3D打印藥物技術(shù)依舊是最值得期待的突破。近幾年默克(德國)和阿斯利康等跨國藥企也紛紛開始與3D打印設(shè)備公司及高校合作，探索使用3D打印技術(shù)制備臨床試驗(yàn)藥物樣品及進(jìn)一步商業(yè)化大生產(chǎn)的可行性?！?/p>

　　“目前來看，短期內(nèi)，3D打印技術(shù)要想完全取代傳統(tǒng)制藥技術(shù)是不可能的，但3D打印技術(shù)在工業(yè)藥劑領(lǐng)域的應(yīng)用有效地推動(dòng)了給藥系統(tǒng)的發(fā)展，必將成為未來研究的重要推力?！睂O敏捷說。