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解決方案

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體“親密接觸”啟動神經(jīng)退化

星之球激光 來源:中科院2016-04-27 我要評論(0 )   

  4月15日,CNS NeuroscienceTherapeutics發(fā)表了中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國課題組研究成果Mitochondrial membrane potential dependent endoplasmic retic...

  4月15日,CNS Neuroscience & Therapeutics發(fā)表了中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國課題組研究成果Mitochondrial membrane potential dependent endoplasmic reticulum fragmentation is an important step in neuritic degeneration(線粒體電勢依賴的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段化是神經(jīng)退化的重要步驟)。該研究首次針對人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)分化的神經(jīng)元建立體外激光切斷誘導(dǎo)的神經(jīng)退化模型,發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退化早期發(fā)生線粒體電勢依賴的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段化,并和線粒體“親密接觸”形成復(fù)合體;通過合成生物學(xué)技術(shù)人工控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體之間的納米級距離論證了這兩種細(xì)胞器的重塑介導(dǎo)鈣從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn),使線粒體功能喪失,啟動神經(jīng)退化。
  神經(jīng)退化是神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括老年癡呆,帕金森病,多發(fā)性硬化癥和許多遺傳性神經(jīng)疾病的常見的早期特征。神經(jīng)退化機(jī)制方面的研究表明,“第二信使”鈣信號中線粒體的鈣超載對于神經(jīng)退化很關(guān)鍵。然而,在神經(jīng)退化的亞細(xì)胞水平,細(xì)胞器如何時空重塑及控制鈣信號,一直不清楚。
  劉興國課題組通過人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞誘導(dǎo)分化得到人來源的神經(jīng)元,并通過激光切斷神經(jīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生神經(jīng)退化模型。通過該模型發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退化的早期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)由連續(xù)狀態(tài)變成了片段化的結(jié)構(gòu),并與線粒體“親密接觸”,形成了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體復(fù)合體的結(jié)構(gòu),而這種新型結(jié)構(gòu)具有高效的通過IP3R將鈣傳遞到線粒體的功能,引發(fā)后續(xù)的線粒體鈣過載和功能喪失。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)這種結(jié)構(gòu)的形成是線粒體電勢依賴的。巧妙的通過合成生物學(xué)技術(shù)人工控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體之間的納米級距離,在神經(jīng)元中表達(dá)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體人工接頭蛋白可以使兩者的距離拉近到7~13nm之間,從而模擬內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體復(fù)合體。劉興國課題組發(fā)現(xiàn)這一接頭蛋白的表達(dá)不但可以加速激光切斷模型的神經(jīng)退化,而且正常神經(jīng)元中,在毒胡蘿卜素(Thapsigargin,TG,釋放內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣)存在下,會導(dǎo)致線粒體鈣過載和功能喪失,從而出現(xiàn)顯著的神經(jīng)退化。
  該研究首次發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)退化早期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的結(jié)構(gòu)性重塑及對應(yīng)的鈣傳遞功能的加強(qiáng),向人們展示了亞細(xì)胞水平細(xì)胞器間“時空控制”的精巧機(jī)器;同時論證了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體之間的納米級距離在神經(jīng)退化中的核心作用,為神經(jīng)退化的藥物靶點(diǎn)提供了“空間”新靶標(biāo)。
  該研究獲得中科院、科技部、國家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費(fèi)支持?!?/div>
神經(jīng)退化早期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體之間的“親密接觸”
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體接頭拉近兩者距離模擬復(fù)合體形成誘導(dǎo)神經(jīng)退化

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激光技術(shù)激光切斷神經(jīng)退化
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