南極熊從在最近發(fā)表在期刊《Materials》上的一篇文章中了解到，來自波蘭克拉科夫教育大學的研究人員討論了一種通過使用選擇性激光燒結(jié)（SLS）來開發(fā)高度載藥、強化的復合藥物打印小片，以開發(fā)適合藥物3D打印輔料的新方法。

△圖片來源：Panchenko Vladimir/Shutterstock.com

背景介紹

一般來講，增加藥物在胃部停留時間的主要方法是使用浮動給藥系統(tǒng)（FDDS）。近十年來，3D打印等增材制造技術(shù)已被用于創(chuàng)建藥物輸送配方。

在眾多用于構(gòu)建給藥系統(tǒng)的3D打印技術(shù)中，選擇性激光燒結(jié)（SLS）的使用是相當少見的。此外，對粉末的利用是SLS工藝最重要的優(yōu)勢之一。

SLS制備醫(yī)藥級材料主要模式是片劑，脂肪族聚酰胺，如尼龍，是SLS的首選材料。尼龍被利用來制作阿司匹林的可溶性和整體骨架片劑。在利用SLS的3D打印藥品開發(fā)的早期，尼龍給藥方法被開發(fā)出來。

不幸的是，藥物釋放時間已經(jīng)延長到7-9天，這對于口服劑量類型時是無效的。另一個尚未解決的挑戰(zhàn)是將大劑量的活性藥物成分（API）納入打印給藥裝置中。尼龍 12 (PA12) 是一種半結(jié)晶熱塑性聚合物，由于可以使用商業(yè)染色的 PA12 粉末，因此廣泛用于 SLS。

△打印顆粒案例。(a)技術(shù)圖紙（尺寸為毫米），(b)打印的配方A（80/20/0/100）。圖片來源：Kulinowski,。

研究內(nèi)容

在這項研究中，作者介紹了利用SLS技術(shù)開發(fā)的由甲硝唑（Met）和燒結(jié)碳染色聚酰胺（PA12）制成的復合印跡。差示掃描量熱法（DSC）和紅外（IR）光譜法，以及對機械性能的評估，都被用來描述這些顆粒。此外，還評估了顆粒的功能質(zhì)量，如在USP3和USP4儀器中的藥物釋放和浮動評估。

復合材料的熱穩(wěn)定性和其成分的特性都得到了驗證。SLS 3D打印被用來制造由彈性不溶于水的PA12網(wǎng)狀物和高濃度的Met結(jié)晶組成的復合打印件，還演示了在溶解過程中添加滲透劑的情況。此外，該團隊還說明了確定3D打印中使用的輔料要求和尋找適當材料的必要性。

PA12被選為包含Met的相應(yīng)燒結(jié)基質(zhì)片的輔料。利用FDDS作為工作實例，證明了創(chuàng)建聚合物強化和高藥物負荷復合配方的可行性。評估了惰性三維SLS打印輔料的特性，即尼龍用于Met的融入。對擴展的體外藥物釋放特性進行了研究，并評估了與溶解度調(diào)整相對應(yīng)的可能的自由度。

△40倍放大的（a）配方A（80/20/0/100）的SEM圖像；（b）50倍放大的配方D（90/10/0/75）；（c）100倍放大的配方A（80/20/0/100）；（d）100倍放大的配方D（90/10/0/75）。圖片來源：Kulinowski

觀察結(jié)果

在治療劑量約為600毫克的情況下，有80%至90%的Met的打印品，硬度超過40N，質(zhì)量很好，內(nèi)部有多孔結(jié)構(gòu)，確保了漂浮。在藥物分解和漂浮過程中，有彈性的PA12網(wǎng)狀物保持了小打印品的形狀和結(jié)構(gòu)。

低含量滲透劑的加入影響了藥物的釋放，而沒有改變打印品的組成；80%的Met的釋放時間在0.5到5小時之間。由于網(wǎng)狀物占小打印品的10-20%，所以可以包括高治療性的API劑量，如約600毫克的Met。盡管脆性藥物成分的濃度很高，但仍達到了良好的機械特性。配方D只包括10% v/v的PA12，在最初的2小時內(nèi)釋放了大約80%的Met。

所開發(fā)的藥物輸送系統(tǒng)，當與打印品的潛在胃粘性結(jié)合時，有可能治療幽門螺桿菌。DSC測量顯示了粉末混合物和小顆粒的熱性能的差異。添加少量的滲透劑，如2% v/v的NaCl，可以影響PA12/Met復合顆粒的藥物溶解。

△USP3裝置中3D打印小片的Met的平均釋放曲線（n= 3）。圖片來源：Kulinowski

結(jié)論

總之，本研究闡明了使用SLS制備一種由彈性不溶性PA12網(wǎng)狀物組成的復合材料，其中加載有高比例的脆性（結(jié)晶）Met。藥物-輔料組合被證明在DSC曲線方面會產(chǎn)生復雜的熱效應(yīng)，在選擇打印參數(shù)時應(yīng)考慮到這一點，這也為為塑造和修改藥物釋放曲線提供了一個新的自由度。

作者強調(diào)，需要確定3D打印中使用的輔料的要求，并尋找合適的材料。他們還認為，可以利用所開發(fā)的想法來設(shè)計其他的打印顆粒配方。

參考文獻

Kulinowski, P., Malczewski, P., ?aszcz, M., et al. Development of Composite, Reinforced, HighlyDrug-Loaded Pharmaceutical Printlets Manufactured by Selective Laser Sintering—In Search of RelevantExcipients for Pharmaceutical 3D Printing. Materials 15(6) 2142 (2022).

https://www.mdpi.com/1996-1944/15/6/2142