“從本質(zhì)來看，現(xiàn)在的制劑技術(shù)是工業(yè)2.0時代的產(chǎn)物，即等材制造；而3D打印藥物技術(shù)是工業(yè)4.0時代的產(chǎn)物。”近日，南京三迭紀醫(yī)藥科技有限公司創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官成森平博士向21世紀經(jīng)濟報道記者介紹，3D打印技術(shù)應(yīng)用于制藥行業(yè)天然具有數(shù)字化屬性。

相比傳統(tǒng)制劑技術(shù)，3D打印技術(shù)的數(shù)字化設(shè)計和制造的高靈活性在制藥上展現(xiàn)出優(yōu)勢，如可根據(jù)疾病機制和藥物機理設(shè)計藥物劑型，包括制劑產(chǎn)品的外部形狀和內(nèi)部結(jié)構(gòu)、原輔料比例、藥物的釋放曲線等，也可實現(xiàn)復雜結(jié)構(gòu)制劑的快速生產(chǎn)。

因其快速、靈活和精準控制釋放的特點，藥物3D打印在規(guī)模化生產(chǎn)和個性化用藥兩個方向上具備廣闊的應(yīng)用前景，也將推動制藥行業(yè)邁入智能制藥新時代。

成森平指出，跟產(chǎn)品類公司路徑完全不一樣，平臺技術(shù)型公司基本要靠一己之力從科學到技術(shù)，技術(shù)到產(chǎn)品，產(chǎn)品到法規(guī)，法規(guī)到商業(yè)化，商業(yè)化到資本化，走通一個全鏈條。

“工業(yè)4.0時代產(chǎn)物”

1996年麻省理工學院材料科學與工程學院教授Michael Cima首次報道了粉末粘結(jié)3D打印技術(shù)可應(yīng)用于制藥。從那時起，制藥公司和研究機構(gòu)對3D打印在制藥領(lǐng)域的探索熱情逐漸高漲。

2015年，美國3D打印公司Aprecia開發(fā)的全球首款3D打印藥物——治療癲癇的SPRITAM（左乙拉西坦）獲美國FDA批準上市，并于次年正式走向市場。繼SPRITAM之后，2021年1月，中國3D打印藥物公司三迭紀的首款產(chǎn)品T19獲得美國FDA的新藥臨床試驗 (IND) 批準，用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎，預計將于2023年向美國FDA遞交上市申請。

成森平介紹，在數(shù)字化優(yōu)勢方面，3D打印技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)數(shù)字化的藥物開發(fā)方法，智能化的生產(chǎn)模式，可實現(xiàn)程序化精準控制藥物釋放?！皬谋举|(zhì)來看，現(xiàn)在的制劑技術(shù)是工業(yè)2.0時代的產(chǎn)物，即等材制造；而3D打印藥物技術(shù)是工業(yè)4.0時代的產(chǎn)物，通過把計算機上的藍圖變成實物，具有數(shù)字化的屬性，所以將3D打印技術(shù)應(yīng)用于制藥行業(yè)也天然具有數(shù)字化屬性。”

相比傳統(tǒng)制劑技術(shù)，3D打印技術(shù)的數(shù)字化設(shè)計和制造的高靈活性在制藥上展現(xiàn)出優(yōu)勢，如可根據(jù)疾病機制和藥物機理設(shè)計藥物劑型，包括制劑產(chǎn)品的外部形狀和內(nèi)部結(jié)構(gòu)、原輔料比例、藥物的釋放曲線等，也可實現(xiàn)復雜結(jié)構(gòu)制劑的快速生產(chǎn)。

具體來看，不同的結(jié)構(gòu)設(shè)計，可提高藥物療效或降低副作用。3D打印的藥物具有復雜的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，通過藥片內(nèi)部的結(jié)構(gòu)設(shè)計來精準的控制藥物釋放，從而滿足各種各樣的臨床需求。舉例來說，起始釋放時間可通過調(diào)整包覆在藥芯外的可溶蝕材料的厚度來控制，而藥物的釋藥速率可通過改變藥芯的幾何形狀結(jié)構(gòu)和暴露面積來調(diào)節(jié)，讓藥物釋放后達峰的時間，與發(fā)病高峰期吻合。另外，通過一個藥片里多個獨立腔室的設(shè)計，也可將不同的釋藥方式靈活組合，實現(xiàn)復方。

因其快速、靈活和精準控制釋放等特點，3D打印藥物在規(guī)模化生產(chǎn)和個性化用藥兩個方向上具備廣闊的應(yīng)用前景。

據(jù)了解，一粒3D打印藥片打印成型平均耗時只需兩、三分鐘。此外，由于精準進料，可以大幅度提高藥物原材料的使用率，降低成本。

成森平還指出，3D打印是一個可以實現(xiàn)個性化藥物生產(chǎn)的工具。“我們預測在接下來10—20年，3D打印技術(shù)只是個性化藥物中一個必要但不是充分的條件，還需要有跟疾病相關(guān)和藥物作用機制很多的科學積累，特別是數(shù)字醫(yī)學這些積累，所以要有大量數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)，然后才有可能為個人去提供專門定制化的藥物?！?/p>

3D打印藥物難點在哪？

3D打印藥物難點在哪？成森平表示，一是技術(shù)的走通；實際上，做3D打印藥物是底層的制藥技術(shù)，不是一種技術(shù)的微創(chuàng)新，意味著在全部技術(shù)能力都要走通，包括開發(fā)專為制藥研制的3D打印設(shè)備，打印材料的研究體系，以及3D打印新型制劑的研究方法。此外，還要研究用該技術(shù)開發(fā)的新型制劑在體外體內(nèi)的機制問題，這樣才算做到真正完成第一步，即技術(shù)的走通。

但如何利用該技術(shù)幫助藥企更好地開發(fā)產(chǎn)品，推動行業(yè)智能化則充滿挑戰(zhàn)。成森平進一步指出，藥物3D打印技術(shù)是技術(shù)和手段，至于用其開發(fā)何種產(chǎn)品其實是商業(yè)的選擇?！皬V義上來說，無論對于新分子藥、改良型藥物，還是仿制藥，3D打印藥物都可以有所作為，但從商業(yè)回報上來看，我們主要做新分子藥和改良型藥物，產(chǎn)品都是全球化產(chǎn)品?！?/p>

二是把各國的法規(guī)路徑走通；有了技術(shù)之后，還需要通過產(chǎn)品能夠把每個國家，或者某些特定國家的法規(guī)路徑走通。因為制藥行業(yè)是一個強監(jiān)管的行業(yè)，在任何一個國家上市都要經(jīng)過這個國家藥監(jiān)法規(guī)部門的審批，且新的制藥技術(shù)審批過程極其嚴苛。

此外，成森平還表示，除走通技術(shù)、產(chǎn)品、法規(guī)外，還需走通商業(yè)化，甚至是資本化路徑?！案a(chǎn)品類公司路徑完全不一樣，平臺技術(shù)型公司基本要靠一己之力從科學到技術(shù)，技術(shù)到產(chǎn)品，產(chǎn)品到法規(guī)，法規(guī)到商業(yè)化，商業(yè)化到資本化，做完一個全鏈條。”

成森平指出，做完一個全鏈條，首先需要很長時間，第二需要很多錢，第三需要非常強的創(chuàng)新創(chuàng)造能力，第四需要公司強大的運營能力。因此，3D打印藥物賽道有天然的壁壘，不會有很多公司會扎堆進入；但只要成功，便會形成技術(shù)和專利壟斷，帶來巨大的商業(yè)紅利。

Aprecia產(chǎn)品SPRITAM 是基于粉末粘結(jié)技術(shù)，該藥由層積制成，內(nèi)部有很多孔隙，僅需口腔內(nèi)唾液即可迅速溶解；而三迭紀采用的是其獨創(chuàng)的 MED（熱熔擠出沉積）3D 打印技術(shù)。

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粉末粘結(jié)打印（PB）最早被應(yīng)用到制藥領(lǐng)域，已經(jīng)成功實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，可用于制備熱穩(wěn)定性差的藥物，并能實現(xiàn)非常高的載藥量，打印的藥片具有疏松多孔的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。熱熔擠出沉積（MED）打印可直接將粉末狀的原輔料混勻熔融成可流動的半固體，通過精密的擠出機構(gòu)，以及對材料溫度和壓力的準確控制，將含藥熔融體以高精度擠出，層層打印成型，制備成預先設(shè)計的三維結(jié)構(gòu)藥物制劑。

成森平介紹，在第一個階段，MED技術(shù)主要用來做小分子藥物，90%以上的小分子都可以適用；盡管三迭紀也在探索一些生物藥。

另外，成森平指出，輔料的選擇上，盡管有100多種高分子材料，但并沒有相應(yīng)工藝體系下的研究數(shù)據(jù)，因此不能直接把這些材料曾經(jīng)的研究成果直接用在MED的領(lǐng)域。

據(jù)了解，三迭紀的首款藥物T19就是由其MED技術(shù)開發(fā)而成。T19是根據(jù)時辰治療學原理，針對類風濕性關(guān)節(jié)炎癥狀的晝夜節(jié)律變化自主設(shè)計開發(fā)的3D打印藥物?；颊咚胺肨19，血液中的藥物濃度會在疼痛、關(guān)節(jié)僵硬及功能障礙等疾病癥狀最嚴重的早晨達到高峰，并維持其日間血藥濃度，可實現(xiàn)藥物釋放的最佳效果。