中科院上海藥物研究所徐華強(qiáng)研究員領(lǐng)銜的國(guó)際交叉團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)聯(lián)合攻關(guān)，成功解析了磷酸化視紫紅質(zhì)（Rhodopsin）與阻遏蛋白（Arrestin）復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，并破解了負(fù)責(zé)關(guān)閉GPCR傳導(dǎo)信號(hào)的磷酸化密碼。7月27日，相關(guān)研究成果以封面文章發(fā)表于《細(xì)胞》雜志。
生命的功能是依靠信號(hào)傳導(dǎo)密碼來(lái)體現(xiàn)或來(lái)執(zhí)行的。G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是人體內(nèi)最大的細(xì)胞膜表面受體家族，通過(guò)G蛋白和阻遏蛋白這兩條主要信號(hào)通路，承擔(dān)著細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的“信號(hào)兵”的職責(zé)。當(dāng)受到外界信號(hào)刺激，GPCR激活G蛋白發(fā)出“開(kāi)放”信號(hào)。而“關(guān)閉”信號(hào)的則來(lái)自于磷酸化密碼——GPCR尾部一旦被磷酸化，隨即將激活阻遏蛋白并與之形成緊密結(jié)合為復(fù)合物，從而關(guān)閉傳導(dǎo)信號(hào)。因此鑒定與解釋GPCR磷酸化密碼是當(dāng)今細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)領(lǐng)域的重要科學(xué)問(wèn)題。
據(jù)悉，徐華強(qiáng)領(lǐng)銜的交叉團(tuán)隊(duì)在2015年成功解析GPCR與阻遏蛋白復(fù)合物的完整復(fù)合體結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，對(duì)于該結(jié)構(gòu)的尾部高分辨率結(jié)構(gòu)與磷酸化機(jī)制展開(kāi)攻關(guān)。
“我們利用世界上最強(qiáng)X射線(xiàn)激光，看清楚了復(fù)合晶體的尾部結(jié)構(gòu)信息，并從中解析了其尾部磷酸化招募并與阻遏蛋白結(jié)合的過(guò)程。”徐華強(qiáng)將研究過(guò)程比喻為生命密碼的層層解密，“為了驗(yàn)證磷酸化密碼的普適性，我們?cè)囼?yàn)了96%的GPCR蛋白，發(fā)現(xiàn)70%-80%GPCR的“關(guān)閉”信號(hào)都由磷酸化密碼控制。”最后通過(guò)一系列驗(yàn)證生物學(xué)功能驗(yàn)證，GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密碼就此破解——GPCR通過(guò)其尾部氨基酸的磷酸化招募并與阻遏蛋白結(jié)合，同時(shí)發(fā)現(xiàn)該密碼對(duì)整個(gè)GPCR蛋白組具有普遍性。
據(jù)了解，結(jié)構(gòu)生物學(xué)的重大突破往往與同步輻射光源+X射線(xiàn)自由電子激光的組合密切相關(guān)。目前全球已有6個(gè)這樣的組合，分別位于德國(guó)、美國(guó)、日本、韓國(guó)、瑞士和意大利。 “我們非常期待我國(guó)自有的重大科技基礎(chǔ)設(shè)施，如正在建設(shè)與推進(jìn)中的軟X射線(xiàn)與硬X射線(xiàn)自由電子激光裝置。”徐華強(qiáng)表示，“這些大科學(xué)平臺(tái)能夠?yàn)榭茖W(xué)家提供更先進(jìn)、豐富的綜合實(shí)驗(yàn)手段。”
據(jù)介紹，這項(xiàng)研究獲得國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”重大專(zhuān)項(xiàng)、973、先導(dǎo)專(zhuān)項(xiàng)以及國(guó)際項(xiàng)目等基金的資助。合作研究機(jī)構(gòu)包括加拿大多倫多大學(xué)、斯克利普斯研究所、德國(guó)Desy自由電子激光科學(xué)中心、德國(guó)漢堡超快成像中心、加州大學(xué)洛杉磯分校、南加州大學(xué)、上?？萍即髮W(xué)和范德堡大學(xué)等。
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