醫(yī)療健康的發(fā)展得益于科技的助力，比如有了3D打印，身體器官的定制修復(fù)可以更容易實(shí)現(xiàn)了。生物工程學(xué)家預(yù)計(jì)，將來(lái)或可利用它制造真實(shí)的細(xì)胞材料。此類(lèi)技術(shù)可以成為個(gè)性化生物醫(yī)學(xué)設(shè)備、組織工程皮膚、軟骨和骨骼，甚至是可工作膀胱的基礎(chǔ)。近期發(fā)表于《生物技術(shù)動(dòng)向》的特刊中，研究者對(duì)3D生物打印的進(jìn)展及未來(lái)幾年甚至幾十年可能實(shí)現(xiàn)的設(shè)想，進(jìn)行了梳理與思考。
模擬人體組織結(jié)構(gòu)和功能的3D微工程系統(tǒng)——“芯片器官”，是廉價(jià)、高效、個(gè)性化醫(yī)療競(jìng)賽中的強(qiáng)有力競(jìng)爭(zhēng)者。肺，腸和胰腺組織已經(jīng)可以由芯片上的人體干細(xì)胞生長(zhǎng)而得，這使得研究者能夠了解不同病人的這些細(xì)胞的生理區(qū)別，并進(jìn)行藥物篩選。芯片器官制造的挑戰(zhàn)在于快速擴(kuò)展技術(shù)的應(yīng)用，而3D打印則可以減少建立、引導(dǎo)及滿(mǎn)足芯片需求過(guò)程中所必需的勞動(dòng)力和費(fèi)用。
“3D打印微流體制造和生物打印3D組織的交集在單步芯片器官工程方面大有前途，并且能夠在研究過(guò)程中，實(shí)現(xiàn)更大的靈活性和生產(chǎn)量。”來(lái)自康涅狄格大學(xué)，從事3D打印在微流體和芯片器官方面新應(yīng)用研發(fā)工作的助理教授SavasTasoglu(@SavasTasoglu)說(shuō)到，“在未來(lái)的研究中，更先進(jìn)的可打印一系列粘性材料的3D生物打印機(jī)，將應(yīng)用于打印和制造微流體平臺(tái)及設(shè)備內(nèi)部模式化的復(fù)雜組織。此類(lèi)封閉整合系統(tǒng)，將極大地簡(jiǎn)化芯片器官模型的制造并使芯片器官的設(shè)計(jì)迭代得更快。”
3D打印技術(shù)在微流體設(shè)備制造以及生物印刷的應(yīng)用中不斷取得成功，伴隨這兩個(gè)領(lǐng)域的迅速革新，未來(lái)幾年里，3D打印將很可能成為芯片器官工程的工具。目前，生物相容性打印材料的可用性限制了微流體通道和生物打印組織的結(jié)構(gòu)尺寸。然而，隨著3D打印分辨率的迅速改善，即使是低成本的消費(fèi)級(jí)3d打印機(jī)，也有可能在不久的將來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。
2.制造皮膚
研究發(fā)現(xiàn)，由接種在膠原膠體表面的細(xì)胞打印而成的皮膚，在培養(yǎng)后10天出現(xiàn)了細(xì)胞間連接和生物學(xué)上正常細(xì)胞的標(biāo)志物。在另一項(xiàng)研究中，研究者可以在這層細(xì)胞之上種植血管。由此看來(lái)，皮膚生物打印要比想象中更接近現(xiàn)實(shí)，但在足以幫助患者尤其是燒傷和慢性創(chuàng)面患者的設(shè)計(jì)方案上，研究者們的考慮還處于初步發(fā)展階段。
皮膚是一個(gè)復(fù)雜的器官，有著包含多種類(lèi)型細(xì)胞的明確定義的空間結(jié)構(gòu)。“目前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了利用復(fù)雜機(jī)器來(lái)控制制造組織的工程構(gòu)圖，”南洋科技大學(xué)及新加坡科學(xué)技術(shù)研究所的WeiLongNg及其合作者得出一個(gè)結(jié)論，“盡管利用生物打印制造出具有等同于真實(shí)皮膚完整功能性能的皮膚，這一最終目標(biāo)尚未實(shí)現(xiàn)，但生物打印在皮膚組織工程的諸多重要方面，包括生成著色和/或老化皮膚模型，脈管網(wǎng)絡(luò)和毛囊等方面有較大潛力。”總體而言，比較簡(jiǎn)單的包括角蛋白細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的皮膚構(gòu)建體，已經(jīng)利用生物打印技術(shù)被成功制造出來(lái)。在“體內(nèi)”研究中，這些皮膚構(gòu)建一定程度上顯示出了與天然皮膚及其功能的相似之處。
對(duì)于生物打印領(lǐng)域的當(dāng)前狀態(tài)，3D皮膚構(gòu)建體可以構(gòu)建基于成像數(shù)據(jù)和與其它相對(duì)難度較低的較厚組織與器官。正如在以前的研究顯示，技術(shù)成熟后，打印皮膚結(jié)構(gòu)將與天然皮膚組織十分相似。皮膚生物打印的進(jìn)一步發(fā)展，未來(lái)將能夠?qū)崿F(xiàn)為患者傷口按需定制符合自體皮膚的構(gòu)建體，另一個(gè)有趣的應(yīng)用是在傷口治療中，進(jìn)行皮膚原位生物打印。
商業(yè)化和監(jiān)管方面，組織工程和再生醫(yī)學(xué)（TERM）的規(guī)例監(jiān)管流程和多樣性構(gòu)成了TERM發(fā)展的巨大挑戰(zhàn)。打印結(jié)構(gòu)的成功商業(yè)化在很大程度上取決于監(jiān)管和撥款的批準(zhǔn)。3D打印皮膚構(gòu)建體，包含著不同的生物材料、細(xì)胞和生長(zhǎng)因子，監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)的困難在于臨床研究不斷增加的復(fù)雜性和潛在的危害，重要的標(biāo)準(zhǔn)如質(zhì)量把控和制造程序，對(duì)于生物打印來(lái)說(shuō)都是至關(guān)重要的。
3.面部重建
盡管骨骼、軟骨、皮膚、肌肉、血管和神經(jīng)都已經(jīng)可以在實(shí)驗(yàn)室中實(shí)現(xiàn)打印，構(gòu)建更復(fù)雜的可供患者移植圖樣的方法仍在研發(fā)過(guò)程中。顱面重建可幫助患有癌癥或面部受傷的人群，并且針對(duì)這些細(xì)胞類(lèi)型的工作已經(jīng)完成，所以顯然，該技術(shù)值得進(jìn)一步投入研發(fā)。在短期內(nèi)，3D打印支架可用于改善下頜或面部其他區(qū)域的點(diǎn)狀缺陷。
不同的生物打印技術(shù)都有成功的希望，但由于每個(gè)組織目前需要特定的技術(shù)，多細(xì)胞組織構(gòu)建物的打印是困難的。“由于對(duì)長(zhǎng)期（預(yù)）臨床研究、智能聚合物和最重要的生物打印架構(gòu)的優(yōu)質(zhì)制造產(chǎn)品的需求，該技術(shù)仍有很長(zhǎng)的路要走。”阿姆斯特丹自由大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的外科醫(yī)生DafyddVisscher及其同事說(shuō)。
“可以將細(xì)胞輸送至組織如皮膚和軟骨中的手持生物打印設(shè)備，可能成為一種用于治療外部顱面組織的前景廣闊的方法，”DafyddVisscher說(shuō)，“現(xiàn)在，盡量?jī)?yōu)化生物打印技術(shù)，增強(qiáng)顱面區(qū)域組織的自我修復(fù)能力，應(yīng)成為生物打印臨床應(yīng)用中合理的第一步。”
4.多器官藥物篩選
3D生物打印證明了精確模型可以改善我們?cè)u(píng)估新藥物的方式，例如生成由多種類(lèi)型細(xì)胞組成的“類(lèi)器官”，以及具有工程血管的腫瘤模型。此類(lèi)措施可在多個(gè)器官中實(shí)時(shí)快速監(jiān)測(cè)藥物的相互作用，但可能需要多次迭代以實(shí)現(xiàn)這一目的，例如加入血管、連接器官模型。
“隨著新的高級(jí)生物打印技術(shù)的發(fā)展，制造生理相關(guān)的組織模型將成為今后十年里藥物研發(fā)的重要工具，”濱州大學(xué)的IbrahimOzbolat和WeijiePeng及Jackson基因組醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室的DeryaUnutmaz說(shuō)。“與其他3D生物制造和支持技術(shù)整合之后，在芯片上生物打印器官/人類(lèi)模型和微陣列會(huì)大大降低新療法在預(yù)臨床試驗(yàn)中的淘汰率，并大大縮短新藥的研發(fā)過(guò)程。”
生物打印組織模型以及微陣列在制藥尤其是藥物動(dòng)力學(xué)、毒性和抗腫瘤試驗(yàn)等方面，是一項(xiàng)很有前景的技術(shù)。3D生物打印組織模型和藥物用途的微陣列，不涉及較易泄露有價(jià)值的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的安全性和倫理問(wèn)題的限制。商業(yè)產(chǎn)品如生物打印微肝和-kidney陣列最近已引起了幾家公司的興趣。
5.插入式血管
生物工程組織內(nèi)制造3D血管網(wǎng)絡(luò)，對(duì)于移植后確保組織存活及精確復(fù)制人類(lèi)形態(tài)是必要的。它專(zhuān)注于堆疊2D細(xì)胞層或生物打印3D網(wǎng)絡(luò)，這使得高水平的空間控制得以進(jìn)行。然而，制造具有血管網(wǎng)絡(luò)的可直接與患者動(dòng)脈或靜脈相連的組織是一大挑戰(zhàn)。
“目前，血管形成被認(rèn)為是將組織工程大規(guī)模轉(zhuǎn)換為臨床應(yīng)用的主要障礙之一。”麻省理工學(xué)院及哈佛大學(xué)的生物工程師JeroenRouwkema和AliKhademhosseini說(shuō)，“顯然，在工程組織內(nèi)進(jìn)行有效構(gòu)圖的方法，實(shí)現(xiàn)了對(duì)血管結(jié)構(gòu)初始組織最高水平的控制。”
當(dāng)談及工程組織的血管網(wǎng)絡(luò)，認(rèn)識(shí)到質(zhì)量比數(shù)量更重要的是尤其需要重視的。關(guān)鍵的不是組織中的給定體積的血管結(jié)構(gòu)數(shù)量，而是通過(guò)血管網(wǎng)絡(luò)灌注的血液量和該血液在組織體積中的分布。因此，血管網(wǎng)的良好組織與成熟才是重要的。在研究中，如果血管生成受到過(guò)度刺激會(huì)導(dǎo)致血管數(shù)量過(guò)多，示蹤劑灌注實(shí)驗(yàn)表明，這樣的血管灌注效果是很差的。
1.定制芯片器官
模擬人體組織結(jié)構(gòu)和功能的3D微工程系統(tǒng)——“芯片器官”，是廉價(jià)、高效、個(gè)性化醫(yī)療競(jìng)賽中的強(qiáng)有力競(jìng)爭(zhēng)者。肺，腸和胰腺組織已經(jīng)可以由芯片上的人體干細(xì)胞生長(zhǎng)而得，這使得研究者能夠了解不同病人的這些細(xì)胞的生理區(qū)別，并進(jìn)行藥物篩選。芯片器官制造的挑戰(zhàn)在于快速擴(kuò)展技術(shù)的應(yīng)用，而3D打印則可以減少建立、引導(dǎo)及滿(mǎn)足芯片需求過(guò)程中所必需的勞動(dòng)力和費(fèi)用。
“3D打印微流體制造和生物打印3D組織的交集在單步芯片器官工程方面大有前途，并且能夠在研究過(guò)程中，實(shí)現(xiàn)更大的靈活性和生產(chǎn)量。”來(lái)自康涅狄格大學(xué)，從事3D打印在微流體和芯片器官方面新應(yīng)用研發(fā)工作的助理教授SavasTasoglu(@SavasTasoglu)說(shuō)到，“在未來(lái)的研究中，更先進(jìn)的可打印一系列粘性材料的3D生物打印機(jī)，將應(yīng)用于打印和制造微流體平臺(tái)及設(shè)備內(nèi)部模式化的復(fù)雜組織。此類(lèi)封閉整合系統(tǒng)，將極大地簡(jiǎn)化芯片器官模型的制造并使芯片器官的設(shè)計(jì)迭代得更快。”
3D打印技術(shù)在微流體設(shè)備制造以及生物印刷的應(yīng)用中不斷取得成功，伴隨這兩個(gè)領(lǐng)域的迅速革新，未來(lái)幾年里，3D打印將很可能成為芯片器官工程的工具。目前，生物相容性打印材料的可用性限制了微流體通道和生物打印組織的結(jié)構(gòu)尺寸。然而，隨著3D打印分辨率的迅速改善，即使是低成本的消費(fèi)級(jí)3d打印機(jī)，也有可能在不久的將來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。
2.制造皮膚
研究發(fā)現(xiàn)，由接種在膠原膠體表面的細(xì)胞打印而成的皮膚，在培養(yǎng)后10天出現(xiàn)了細(xì)胞間連接和生物學(xué)上正常細(xì)胞的標(biāo)志物。在另一項(xiàng)研究中，研究者可以在這層細(xì)胞之上種植血管。由此看來(lái)，皮膚生物打印要比想象中更接近現(xiàn)實(shí)，但在足以幫助患者尤其是燒傷和慢性創(chuàng)面患者的設(shè)計(jì)方案上，研究者們的考慮還處于初步發(fā)展階段。
皮膚是一個(gè)復(fù)雜的器官，有著包含多種類(lèi)型細(xì)胞的明確定義的空間結(jié)構(gòu)。“目前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了利用復(fù)雜機(jī)器來(lái)控制制造組織的工程構(gòu)圖，”南洋科技大學(xué)及新加坡科學(xué)技術(shù)研究所的WeiLongNg及其合作者得出一個(gè)結(jié)論，“盡管利用生物打印制造出具有等同于真實(shí)皮膚完整功能性能的皮膚，這一最終目標(biāo)尚未實(shí)現(xiàn)，但生物打印在皮膚組織工程的諸多重要方面，包括生成著色和/或老化皮膚模型，脈管網(wǎng)絡(luò)和毛囊等方面有較大潛力。”總體而言，比較簡(jiǎn)單的包括角蛋白細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的皮膚構(gòu)建體，已經(jīng)利用生物打印技術(shù)被成功制造出來(lái)。在“體內(nèi)”研究中，這些皮膚構(gòu)建一定程度上顯示出了與天然皮膚及其功能的相似之處。
對(duì)于生物打印領(lǐng)域的當(dāng)前狀態(tài)，3D皮膚構(gòu)建體可以構(gòu)建基于成像數(shù)據(jù)和與其它相對(duì)難度較低的較厚組織與器官。正如在以前的研究顯示，技術(shù)成熟后，打印皮膚結(jié)構(gòu)將與天然皮膚組織十分相似。皮膚生物打印的進(jìn)一步發(fā)展，未來(lái)將能夠?qū)崿F(xiàn)為患者傷口按需定制符合自體皮膚的構(gòu)建體，另一個(gè)有趣的應(yīng)用是在傷口治療中，進(jìn)行皮膚原位生物打印。
商業(yè)化和監(jiān)管方面，組織工程和再生醫(yī)學(xué)（TERM）的規(guī)例監(jiān)管流程和多樣性構(gòu)成了TERM發(fā)展的巨大挑戰(zhàn)。打印結(jié)構(gòu)的成功商業(yè)化在很大程度上取決于監(jiān)管和撥款的批準(zhǔn)。3D打印皮膚構(gòu)建體，包含著不同的生物材料、細(xì)胞和生長(zhǎng)因子，監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)的困難在于臨床研究不斷增加的復(fù)雜性和潛在的危害，重要的標(biāo)準(zhǔn)如質(zhì)量把控和制造程序，對(duì)于生物打印來(lái)說(shuō)都是至關(guān)重要的。
3.面部重建
盡管骨骼、軟骨、皮膚、肌肉、血管和神經(jīng)都已經(jīng)可以在實(shí)驗(yàn)室中實(shí)現(xiàn)打印，構(gòu)建更復(fù)雜的可供患者移植圖樣的方法仍在研發(fā)過(guò)程中。顱面重建可幫助患有癌癥或面部受傷的人群，并且針對(duì)這些細(xì)胞類(lèi)型的工作已經(jīng)完成，所以顯然，該技術(shù)值得進(jìn)一步投入研發(fā)。在短期內(nèi)，3D打印支架可用于改善下頜或面部其他區(qū)域的點(diǎn)狀缺陷。
不同的生物打印技術(shù)都有成功的希望，但由于每個(gè)組織目前需要特定的技術(shù)，多細(xì)胞組織構(gòu)建物的打印是困難的。“由于對(duì)長(zhǎng)期（預(yù)）臨床研究、智能聚合物和最重要的生物打印架構(gòu)的優(yōu)質(zhì)制造產(chǎn)品的需求，該技術(shù)仍有很長(zhǎng)的路要走。”阿姆斯特丹自由大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的外科醫(yī)生DafyddVisscher及其同事說(shuō)。
“可以將細(xì)胞輸送至組織如皮膚和軟骨中的手持生物打印設(shè)備，可能成為一種用于治療外部顱面組織的前景廣闊的方法，”DafyddVisscher說(shuō)，“現(xiàn)在，盡量?jī)?yōu)化生物打印技術(shù)，增強(qiáng)顱面區(qū)域組織的自我修復(fù)能力，應(yīng)成為生物打印臨床應(yīng)用中合理的第一步。”
4.多器官藥物篩選
3D生物打印證明了精確模型可以改善我們?cè)u(píng)估新藥物的方式，例如生成由多種類(lèi)型細(xì)胞組成的“類(lèi)器官”，以及具有工程血管的腫瘤模型。此類(lèi)措施可在多個(gè)器官中實(shí)時(shí)快速監(jiān)測(cè)藥物的相互作用，但可能需要多次迭代以實(shí)現(xiàn)這一目的，例如加入血管、連接器官模型。
“隨著新的高級(jí)生物打印技術(shù)的發(fā)展，制造生理相關(guān)的組織模型將成為今后十年里藥物研發(fā)的重要工具，”濱州大學(xué)的IbrahimOzbolat和WeijiePeng及Jackson基因組醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室的DeryaUnutmaz說(shuō)。“與其他3D生物制造和支持技術(shù)整合之后，在芯片上生物打印器官/人類(lèi)模型和微陣列會(huì)大大降低新療法在預(yù)臨床試驗(yàn)中的淘汰率，并大大縮短新藥的研發(fā)過(guò)程。”
生物打印組織模型以及微陣列在制藥尤其是藥物動(dòng)力學(xué)、毒性和抗腫瘤試驗(yàn)等方面，是一項(xiàng)很有前景的技術(shù)。3D生物打印組織模型和藥物用途的微陣列，不涉及較易泄露有價(jià)值的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的安全性和倫理問(wèn)題的限制。商業(yè)產(chǎn)品如生物打印微肝和-kidney陣列最近已引起了幾家公司的興趣。
5.插入式血管
生物工程組織內(nèi)制造3D血管網(wǎng)絡(luò)，對(duì)于移植后確保組織存活及精確復(fù)制人類(lèi)形態(tài)是必要的。它專(zhuān)注于堆疊2D細(xì)胞層或生物打印3D網(wǎng)絡(luò)，這使得高水平的空間控制得以進(jìn)行。然而，制造具有血管網(wǎng)絡(luò)的可直接與患者動(dòng)脈或靜脈相連的組織是一大挑戰(zhàn)。
“目前，血管形成被認(rèn)為是將組織工程大規(guī)模轉(zhuǎn)換為臨床應(yīng)用的主要障礙之一。”麻省理工學(xué)院及哈佛大學(xué)的生物工程師JeroenRouwkema和AliKhademhosseini說(shuō)，“顯然，在工程組織內(nèi)進(jìn)行有效構(gòu)圖的方法，實(shí)現(xiàn)了對(duì)血管結(jié)構(gòu)初始組織最高水平的控制。”
當(dāng)談及工程組織的血管網(wǎng)絡(luò)，認(rèn)識(shí)到質(zhì)量比數(shù)量更重要的是尤其需要重視的。關(guān)鍵的不是組織中的給定體積的血管結(jié)構(gòu)數(shù)量，而是通過(guò)血管網(wǎng)絡(luò)灌注的血液量和該血液在組織體積中的分布。因此，血管網(wǎng)的良好組織與成熟才是重要的。在研究中，如果血管生成受到過(guò)度刺激會(huì)導(dǎo)致血管數(shù)量過(guò)多，示蹤劑灌注實(shí)驗(yàn)表明，這樣的血管灌注效果是很差的。
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